Антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты
АТХ-код: L01BA01 (Метотрексат)
Торговые названия
Методжект, Метортрит, Зексат, Метотрексат-Эбеве
Конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы. В высоких дозах (онкологические показания) подавляет синтез ДНК и пролиферацию клеток. В низких дозах (1 раз в неделю при ревматических болезнях) преобладает противовоспалительный эффект через накопление аденозина и подавление активации T-лимфоцитов. При низкодозном еженедельном приеме обязательно сопутствует фолиевая кислота 5 мг 1 раз в неделю на следующий день после метотрексата – снижает гепатотоксичность, тошноту и стоматит без потери эффекта.
Первая линия
При псориазе и псориатическом артрите метотрексат – первая линия системной терапии при умеренном и тяжелом течении по 2020 и GRAPPA 2021. При ювенильном идиопатическом артрите – первая линия модифицирующей терапии. Применяют в составе протоколов при ANCA-ассоциированных васкулитах, гигантоклеточном артериите.
Псориаз и псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, васкулиты.
Первая линия
По 2023, 2021 метотрексат – препарат первой линии (anchor drug) при ревматоидном артрите. Стартовая доза 7,5–15 мг 1 раз в неделю перорально, при недостаточной эффективности или непереносимости пероральной формы – подкожные инъекции 15–25 мг в неделю. Сопутствующая фолиевая кислота 5 мг в неделю на следующий день после метотрексата – обязательный компонент схемы. Эффект развивается за 6–12 недель.
Вторая линия
При болезни Крона метотрексат применяют как альтернативу тиопуринам при их непереносимости или неэффективности по 2021 и 2020. При язвенном колите доказательная база слабее, метотрексат редко применяют. Доза 25 мг подкожно 1 раз в неделю.
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
Применение метотрексата при или простуде не описано ни в одном международном источнике. Препарат – иммуносупрессор с серьезным профилем побочных эффектов; назначение вне ревматологических, дерматологических, гастроэнтерологических и онкологических показаний неприемлемо.
Найдено 17 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Ко-тримоксазол содержит триметоприм – ингибитор дигидрофолатредуктазы. Метотрексат блокирует ту же ферментативную систему. Совместный прием усиливает антифолатный эффект и подавляет кроветворение. Описаны случаи фатальной панцитопении и тяжелого мукозита, в том числе при низких ревматологических дозах метотрексата.
Симптомы
Стоматит, язвы во рту, тошнота. Затем – падение лейкоцитов и тромбоцитов в анализе крови: повышение восприимчивости к инфекциям, кровоточивость. В тяжелых случаях развивается фатальная панцитопения. Симптомы появляются через 1–2 недели сочетания.
Тактика
Сочетание не рекомендуют. Для лечения инфекций мочевых путей у пациента на метотрексате выбирают нитрофурантоин или фосфомицин. При Pneumocystis-инфекции и невозможности замены ко-тримоксазола – временная отмена метотрексата на курс антибиотика и контроль общего анализа крови каждые 3–5 дней. Дополнительное назначение фолиевой кислоты обязательно.
Механизм
Амоксициллин и другие пенициллины конкурируют с метотрексатом за тубулярную секрецию в почках. Клиренс метотрексата падает, концентрация в крови растет – риск миелосупрессии и токсичности при онкологических дозах.
Симптомы
Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата амоксициллин избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или макролид (азитромицин, доксициклин). При ревматологических низких дозах метотрексата короткий курс амоксициллина допустим с контролем общего анализа крови.
Механизм
Аспирин подавляет тубулярную секрецию метотрексата в почечных канальцах и вытесняет его из связи с альбумином. Концентрация метотрексата в крови растет – особенно опасно при онкологических дозах.
Симптомы
Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность, гепатотоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата сочетание не назначают. При ревматологических низких дозах (5–25 мг в неделю) кардиопротекторные дозы аспирина (75–100 мг в сутки) допустимы при сохранной функции почек, с контролем общего анализа крови и креатинина каждые 1–3 месяца.
Механизм
Диклофенак, как и другие НПВП, снижает почечный клиренс метотрексата. При высокодозной терапии – фатальная миелосупрессия и нефротоксичность. При низких дозах – повышение риска цитопении и поражения печени.
Симптомы
Те же что при сочетании с ибупрофеном: мукозит, цитопения, рост креатинина и трансаминаз.
Тактика
Тактика идентична связке метотрексат+ибупрофен. Если пациенту с ревматоидным артритом нужен НПВП – предпочтение парацетамолу либо короткий курс ибупрофена с лабораторным мониторингом.
Источники
Механизм
Ибупрофен снижает почечную элиминацию метотрексата через ингибирование секреции в проксимальных канальцах. При высокодозной терапии метотрексатом (онкология, высокая доза при псориазе) концентрация растет в 2–3 раза, развивается тяжелая миелосупрессия и мукозит. При низких дозах (ревматоидный артрит, 7.5–25 мг в неделю) риск меньше, но не отсутствует.
Симптомы
Через 7–14 дней: язвы во рту, лихорадка, инфекции, синяки, кровоточивость десен. В анализе крови – лейко-, тромбоцитопения, рост креатинина.
Тактика
При высоких дозах метотрексата комбинация противопоказана: НПВП отменяют за 48 часов до инфузии и не назначают раньше чем через 2–3 дня после. При низких дозах – выбирают парацетамол как анальгетик первой линии. Если НПВП необходим – мониторинг общего анализа крови, креатинина и трансаминаз каждые 2 недели первые 2 месяца.
Механизм
Контраст-индуцированная нефропатия снижает почечный клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах метотрексата концентрация в крови растет, риск тяжелой токсичности (панцитопения, мукозит, нефротоксичность) повышается.
Симптомы
Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов в анализе крови. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, острое повреждение почек. Симптомы появляются через 3–7 дней после контрастного исследования.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата контрастное исследование откладывают на 2–4 недели после введения метотрексата. Если контраст необходим срочно – обеспечивают адекватную гидратацию, общий анализ крови и креатинин контролируют ежедневно. Дополнительно фолинат кальция для спасения.
Механизм
Кеторолак снижает почечный клиренс метотрексата и подавляет тубулярную секрецию. При высоких онкологических дозах метотрексата – риск тяжелой токсичности (панцитопения, нефротоксичность, мукозит).
Симптомы
Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата сочетание не назначают. При ревматологических низких дозах кеторолак избегают; для анальгезии – парацетамол или короткий опиоидный курс. Курс кеторолака в любом контексте не превышает 5 дней.
Механизм
Нестероидные противовоспалительные снижают почечный клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах – миелосупрессия и мукозит. При ревматологических низких дозах риск меньше, но контроль необходим.
Симптомы
Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата сочетание не назначают. При ревматологических низких дозах мелоксикам допустим коротким курсом с контролем общего анализа крови и креатинина каждые 1–3 месяца.
Механизм
Напроксен снижает почечный клиренс метотрексата на 30–40%. Особенность напроксена – длинный период полувыведения (12–17 часов), поэтому действие сохраняется дольше чем у ибупрофена. При высокодозной онкологической терапии комбинация противопоказана.
Симптомы
Мукозит, лейкопения, тромбоцитопения, рост креатинина в первые 1–2 недели.
Тактика
При низкодозном метотрексате – лабораторный мониторинг каждые 2 недели первые 2 месяца. При высокодозной терапии напроксен отменяют за 3 дня до инфузии и возобновляют не раньше чем через 3 дня после.
Источники
Механизм
Омепразол блокирует почечный транспортер BCRP и снижает клиренс метотрексата. При онкологических дозах метотрексата концентрация в крови растет в 2–3 раза, описаны случаи тяжелой нефротоксичности и панцитопении.
Симптомы
Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность, гепатотоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата сочетание не назначают. На время курса метотрексата омепразол заменяют на ранитидин или фамотидин (антагонисты H2-рецепторов, не влияют на BCRP). При ревматологических низких дозах риск минимальный, омепразол допустим с контролем общего анализа крови.
Механизм
Ингибиторы протонной помпы блокируют почечный транспортер BCRP, что снижает клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах – риск тяжелой отсроченной токсичности.
Симптомы
Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата пантопразол отменяют за 5 дней до и возобновляют через 5 дней после введения. Альтернатива – фамотидин (антагонист H2-рецепторов, без эффекта на BCRP). При ревматологических низких дозах пантопразол допустим.
Механизм
Двойная иммуносупрессия плюс аддитивная нефротоксичность. Сочетание используют у пациентов с ревматоидным артритом на метотрексате при добавлении такролимуса (например, при ANCA-васкулите), требует тщательного мониторинга.
Симптомы
Стоматит, диарея, падение лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.
Тактика
Сочетание возможно при ревматических заболеваниях с тщательным мониторингом. Общий анализ крови, креатинин и печеночные ферменты проверяют каждые 2 недели первые 3 месяца, далее ежемесячно. Концентрацию такролимуса (C0) поддерживают в нижней части целевого диапазона.
Механизм
Нестероидные противовоспалительные снижают почечный клиренс метотрексата (как селективные, так и неселективные ингибиторы циклооксигеназы).
Симптомы
Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата сочетание не назначают. При ревматологических низких дозах целекоксиб допустим с контролем общего анализа крови и креатинина каждые 1–3 месяца.
Механизм
Ингибиторы протонной помпы блокируют почечный транспортер BCRP и снижают клиренс метотрексата. При высоких онкологических дозах – риск отсроченной элиминации и тяжелой токсичности.
Симптомы
Язвы в ротовой полости (мукозит), тошнота, диарея, выпадение волос. В анализе крови – падение лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. В тяжелых случаях – фатальная панцитопения, нефротоксичность.
Тактика
При онкологических дозах метотрексата эзомепразол отменяют за 5 дней до и возобновляют через 5 дней после введения. Альтернатива – фамотидин (антагонист H2-рецепторов, без эффекта на BCRP). При ревматологических низких дозах эзомепразол допустим с контролем общего анализа крови.
Механизм
Антибиотики могут влиять на кишечную абсорбцию метотрексата. Клиническая значимость низкая при ревматологических дозах метотрексата (5–25 мг в неделю).
Симптомы
В большинстве случаев изменений нет. При высоких онкологических дозах метотрексата – риск повышения концентрации с симптомами токсичности (стоматит, диарея, падение лейкоцитов).
Тактика
При ревматологических низких дозах метотрексата сочетание допустимо без коррекции. При онкологических высоких дозах метотрексата – азитромицин избегают, альтернатива антибиотика (цефалоспорин, нитрофурантоин при инфекции мочевых путей).
Механизм
Прямого фармакокинетического взаимодействия нет. Описаны случаи усиления гепатотоксичности при длительном сочетании, поскольку оба препарата могут вызвать стеатогепатит и фиброз печени.
Симптомы
Утомляемость, тошнота, желтушность кожи и склер, повышение уровня печеночных ферментов в крови. Симптомы появляются при длительной терапии (более 6 месяцев).
Тактика
При сочетании , и щелочную фосфатазу контролируют раз в 3 месяца. При росте ферментов в 2–3 раза от верхней границы нормы – повторное измерение через 2 недели, при стойком повышении обсуждают временную отмену метотрексата. У пациентов с ревматоидным артритом альтернатива – лефлуномид (при отсутствии фиброза печени).
Механизм
Аторвастатин блокирует транспортер OATP1B1 – путь печеночного захвата метотрексата. Концентрация метотрексата в крови может расти. Эффект клинически значим при высоких онкологических дозах метотрексата.
Симптомы
Стоматит, диарея, падение лейкоцитов и тромбоцитов. У пациентов с пограничной функцией почек – риск тяжелой токсичности.
Тактика
При ревматологических низких дозах метотрексата (5–25 мг в неделю) сочетание допустимо без коррекции. При онкологических высоких дозах метотрексата – аторвастатин временно отменяют на 24–48 часов после введения метотрексата.
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: метотрексат – тератоген и абортивное средство, противопоказан при беременности (категория X). При ошибочном ежедневном приеме (вместо еженедельного) описаны случаи смертельной передозировки. Гепатотоксичность, миелосупрессия, тяжелые легочные осложнения, тяжелые кожные реакции, опухоли (включая лимфомы) у пациентов на длительной терапии.
Категории FDA отменены в 2015 году (исторически – категория X). Препарат тератогенен и абортивен. Применение при беременности абсолютно противопоказано. Женщины репродуктивного возраста используют надежную контрацепцию во время лечения и минимум 6 месяцев после отмены. Мужчинам – минимум 3 месяца до планируемого зачатия. При незапланированной беременности на фоне приема – немедленная отмена и консультация генетика.
Применение при кормлении грудью противопоказано – препарат проникает в грудное молоко.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Метотрексат рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Ревматоидный артрит (уровень доказательности A), Аутоиммунные заболевания (уровень доказательности A), Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Метотрексат (≥ 1 из 100): Тошнота, дискомфорт после приема, Стоматит, изъязвление слизистой рта, Утомляемость, Повышение печеночных трансаминаз, Алопеция (умеренная, обратимая), Снижение аппетита. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория X. Категории FDA отменены в 2015 году (исторически – категория X). Препарат тератогенен и абортивен. Применение при беременности абсолютно противопоказано. Женщины репродуктивного возраста используют надежную контрацепцию во время лечения и минимум 6 месяцев после отмены. Мужчинам – минимум 3 месяца до планируемого зачатия. При незапланированной беременности на фоне приема – немедленная отмена и консультация генетика.
Применение при кормлении грудью противопоказано – препарат проникает в грудное молоко.
Метотрексат противопоказан при следующих состояниях: Беременность и кормление грудью; Тяжелая печеночная недостаточность; Тяжелая почечная недостаточность (СКФ менее 30); Активные тяжелые инфекции; Активный туберкулез. Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning: метотрексат – тератоген и абортивное средство, противопоказан при беременности (категория X). При ошибочном ежедневном приеме (вместо еженедельного) описаны случаи смертельной передозировки. Гепатотоксичность, миелосупрессия, тяжелые легочные осложнения, тяжелые кожные реакции, опухоли (включая лимфомы) у пациентов на длительной терапии.
при ревматических болезнях применяют дозы в 100–500 раз ниже онкологических. Профиль побочных эффектов в этих дозах принципиально иной – управляемый и в большинстве случаев предотвратимый.
умеренное эпизодическое употребление (1–2 порции в неделю) допустимо, регулярное и тяжелое употребление повышает риск гепатотоксичности и противопоказано.
фолиевая кислота 5 мг принимается 1 раз в неделю на следующий день после метотрексата – такая схема снижает побочные эффекты без потери терапевтического эффекта по EULAR.