Циклоспорин

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина

АТХ-код: L04AD01 (Циклоспорин)

Торговые названия

Сандиммун Неорал, Экорал, Циклорал, Циклоспорин, Имуспорин, Консупрен

Механизм действия

Связывается с цитоплазматическим белком циклофилином в Т-лимфоцитах. Комплекс циклоспорин-циклофилин ингибирует фосфатазу кальциневрина, что блокирует дефосфорилирование транскрипционного фактора NFAT и его перенос в ядро. В результате подавляется синтез интерлейкина-2 и других цитокинов, активация и пролиферация Т-лимфоцитов. Эффект на В-лимфоциты и нейтрофилы значительно слабее. Метаболизируется CYP3A4 и подвержен множественным лекарственным взаимодействиям.

Показания

Поддерживающая иммуносупрессия после трансплантации органа

Первая линия

Циклоспорин – один из основных препаратов поддерживающей иммуносупрессии после трансплантации почки, печени, сердца, легких, костного мозга. Стандартная схема включает циклоспорин в комбинации с антиметаболитом (микофенолат мофетил, азатиоприн) и глюкокортикоидом. В последние годы такролимус постепенно заменяет циклоспорин в большинстве протоколов из-за лучшей выживаемости трансплантата, но циклоспорин сохраняется как альтернатива при непереносимости такролимуса или специфических побочных эффектах.

Практические заметки

Когда и как принимать

Принимают в одно и то же время каждый день, делят на 2 приема с интервалом 12 часов. Капсулы и раствор Сандиммун Неорал биоэквивалентны и взаимозаменяемы по 1:1; обычный Сандиммун (масляная форма) имеет другую биодоступность – переход требует пересчета дозы. Капсулы и раствор не запивают грейпфрутовым соком (повышает концентрацию через ингибирование CYP3A4 и P-гликопротеина).

Мониторинг

Сывороточная концентрация циклоспорина измеряется натощак (C0) или через 2 часа после приема (C2). Контроль креатинина, мочевины, – каждые 2 недели в первые 3 месяца, затем ежемесячно. Калий, магний, мочевая кислота, липиды – ежемесячно. Артериальное давление контролируют дома еженедельно. При повышении креатинина более чем на 30% от исходного дозу снижают на 25–50% или отменяют.

Особые ситуации

Циклоспорин – субстрат CYP3A4. Концентрация повышается при совместном приеме с эритромицином, кларитромицином, кетоконазолом, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом, грейпфрутовым соком. Концентрация снижается с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, зверобоем продырявленным. С другими нефротоксичными препаратами (, аминогликозиды, амфотерицин B) сочетания избегают.

Лекарственные взаимодействия

При комбинации со статинами повышается риск миопатии и рабдомиолиза. Симвастатин и ловастатин не применяют. Аторвастатин – максимально 10 мг в сутки. Розувастатин – максимально 5 мг в сутки. С калийсберегающими диуретиками сочетания избегают – риск гиперкалиемии.

Частые мифы

Миф: «циклоспорин можно отменять при появлении побочных эффектов». Факт: у трансплантированных пациентов резкая отмена приводит к острому отторжению. Только постепенное снижение дозы по решению трансплантолога.

Миф: «BAD циклоспорин одинаково работает на разных дозах». Факт: индивидуальная биодоступность варьирует, требуется terapeutic drug monitoring с подбором дозы по C0 или C2.

Миф: «при псориазе можно пить циклоспорин годами». Факт: курс ограничен 1–2 годами из-за кумулятивной нефротоксичности и риска лимфомы.

Взаимодействие с нутриентами

Грейпфрутовый сок

Грейпфрут повышает экспозицию циклоспорина на 30–60% за счет ингибиции кишечного CYP3A4. Риск нефротоксичности и гипертензии. Контроль уровня циклоспорина в крови, исключить грейпфрут из рациона.

Источник: FDA: Sandimmune (cyclosporine) prescribing information (2021)

Магний

Циклоспорин усиливает почечную экскрецию магния, что нередко приводит к гипомагниемии. Контроль уровня магния в сыворотке ежемесячно. При гипомагниемии назначают пероральные или внутривенные препараты магния.

Источник: UpToDate: Cyclosporine: Drug information (2024)

Калий

Циклоспорин повышает уровень калия в сыворотке за счет влияния на дистальный каналец почки. Большие количества калия с пищей или калиевые добавки могут привести к гиперкалиемии. Сочетания с калийсберегающими диуретиками и ингибиторами АПФ требуют контроля калия.

Источник: UpToDate: Cyclosporine: Drug information (2024)

Грейпфрут

Грейпфрут и грейпфрутовый сок ингибируют CYP3A4 и P-гликопротеин в кишечнике, что повышает биодоступность циклоспорина и его сывороточные концентрации в 1,5–2 раза. Это увеличивает риск нефротоксичности и других побочных эффектов. На фоне приема циклоспорина грейпфрут и грейпфрутовый сок исключают полностью.

Источник: UpToDate: Cyclosporine: Drug information (2024)

Безопасность

Boxed warning – внимание

FDA boxed warning: терапию циклоспорином проводят только врачи с опытом ведения иммуносупрессии и трансплантации. Препарат повышает риск тяжелых инфекций и лимфопролиферативных заболеваний. Пероральный циклоспорин (Sandimmune) и микроэмульсия (Neoral, Gengraf) не биоэквивалентны и не взаимозаменяемы без пересчета дозы и контроля концентрации.

Противопоказания

Гиперчувствительность к циклоспорину
Неконтролируемая артериальная гипертензия
Активные инфекции, нелеченные
Злокачественные новообразования (кроме применения после трансплантации)
Тяжелая почечная недостаточность вне трансплантации
Подагра в активной фазе
Совместный прием с рифампицином в дерматологических показаниях

Серьезные побочные эффекты

Хроническая нефротоксичность, прогрессирующая ХБП
Тромботическая микроангиопатия
Лимфопролиферативные заболевания и другие злокачественные новообразования
Оппортунистические инфекции (CMV, PJP, аспергиллез)
PRES (синдром задней обратимой энцефалопатии)
Гепатотоксичность

Частые побочные эффекты

Артериальная гипертензия
Снижение СКФ, повышение креатинина
Гипертрихоз
Гипертрофия десен
Тремор
Парестезии
Тошнота, диспепсия

Нечастые побочные эффекты

Гиперкалиемия
Гипомагниемия
Гиперурикемия и подагрические атаки
Гиперлипидемия
Гипергликемия

БеременностьFDA C

Категория C по FDA. У трансплантированных пациенток беременность возможна на фоне терапии – накоплен опыт по тысячам живорожденных. Риски: преждевременные роды, низкий вес при рождении, артериальная гипертензия. У беременных с другими показаниями применение строго индивидуальное, по решению консилиума с трансплантологом или ревматологом.

Кормление грудью

Проникает в грудное молоко. LactMed отмечает противоречивую картину: уровни в молоке низкие, но накоплены отдельные сообщения об измеримых концентрациях у ребенка. Решение о грудном вскармливании принимают индивидуально с педиатром и трансплантологом.

Частые вопросы

От чего назначают Циклоспорин?

Циклоспорин рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Поддерживающая иммуносупрессия после трансплантации органа (уровень доказательности A), Тяжелый бляшечный псориаз (уровень доказательности A), Тяжелый атопический дерматит (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.

Какие побочные эффекты у Циклоспорин?

Частые побочные эффекты Циклоспорин (≥ 1 из 100): Артериальная гипертензия, Снижение СКФ, повышение креатинина, Гипертрихоз, Гипертрофия десен, Тремор, Парестезии. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».

Можно ли Циклоспорин при беременности?

FDA-категория C. Категория C по FDA. У трансплантированных пациенток беременность возможна на фоне терапии – накоплен опыт по тысячам живорожденных. Риски: преждевременные роды, низкий вес при рождении, артериальная гипертензия. У беременных с другими показаниями применение строго индивидуальное, по решению консилиума с трансплантологом или ревматологом.

Можно ли Циклоспорин при грудном вскармливании?

Кому Циклоспорин противопоказан?

Циклоспорин противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к циклоспорину; Неконтролируемая артериальная гипертензия; Активные инфекции, нелеченные; Злокачественные новообразования (кроме применения после трансплантации); Тяжелая почечная недостаточность вне трансплантации. Полный список в разделе «Безопасность».

Есть ли у Циклоспорин предупреждение FDA?

циклоспорин можно отменять при появлении побочных эффектов

у трансплантированных пациентов резкая отмена приводит к острому отторжению. Только постепенное снижение дозы по решению трансплантолога.

BAD циклоспорин одинаково работает на разных дозах

индивидуальная биодоступность варьирует, требуется terapeutic drug monitoring с подбором дозы по C0 или C2.

при псориазе можно пить циклоспорин годами

курс ограничен 1–2 годами из-за кумулятивной нефротоксичности и риска лимфомы.

Циклоспорин

Механизм действия

Показания

Поддерживающая иммуносупрессия после трансплантации органа

Тяжелый атопический дерматит

Тяжелый бляшечный псориаз

Неинфекционный увеит

Стероидрезистентный нефротический синдром

Практические заметки

Когда и как принимать

Мониторинг

Особые ситуации

Лекарственные взаимодействия

Частые мифы

Взаимодействие с нутриентами

Грейпфрутовый сок

Магний

Калий

Грейпфрут

Взаимодействия с другими препаратами

кларитромицин

Безопасность

Противопоказания

Серьезные побочные эффекты

Частые побочные эффекты

Нечастые побочные эффекты

БеременностьFDA C

Кормление грудью

Частые вопросы