Противоэпилептические препараты. Производные карбоксамида
АТХ-код: N03AF01 (Карбамазепин)
Торговые названия
Финлепсин, Финлепсин Ретард, Тегретол, Карбамазепин Авексима, Зептол, Карбамазепин Акрихин, Карбалепсин
Блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы, стабилизирует мембрану нейронов. Применяют при парциальной эпилепсии, невралгии тройничного нерва, как стабилизатор настроения при биполярном расстройстве. Мощный индуктор CYP3A4, CYP2C9, P-gp. Перед началом терапии у пациентов азиатского происхождения – HLA-B*15:02 для исключения SJS/TEN.
Первая линия
Карбамазепин остается препаратом первой линии при невралгии тройничного нерва согласно 2017 и европейским рекомендациям. NNT для достижения 50 % снижения боли около 1,7. Стартовая доза 100-200 мг 2 раза в сутки с постепенным увеличением до клинического ответа (обычно 600-1200 мг в сутки). Окскарбазепин рассматривают как альтернативу с лучшим профилем переносимости.
При неэффективности фармакотерапии и инвалидизирующей боли рассматривают микроваскулярную декомпрессию или гамма-нож радиохирургию.
Первая линия
Карбамазепин и окскарбазепин – препараты первой линии при фокальной эпилепсии у взрослых и детей. NG217 2022 рекомендует карбамазепин или ламотриджин как первый выбор при фокальных приступах. ILAE и российские КР согласуются с этой позицией. Препарат снижает частоту приступов более чем на 50 % у 60-70 % пациентов с фокальной эпилепсией.
У пациентов азиатского происхождения (китайцы хань, тайцы, индонезийцы) рекомендуют генетическое тестирование на HLA-B*15:02 до начала терапии из-за высокого риска тяжелых кожных реакций.
Минздрав РФ включает карбамазепин в клинические рекомендации «Эпилепсия и эпилептический статус» (ID 524, 2022) как препарат первой линии при фокальной эпилепсии.
Источники
Третья линия
При биполярном расстройстве карбамазепин применяют как нормотимик третьей линии – после лития и вальпроата. CG185 и RANZCP 2022 рекомендуют рассматривать карбамазепин при непереносимости или неэффективности первых линий. Эффективен при купировании острой мании и в поддерживающей терапии. Препарат осложняет назначение из-за выраженной индукции CYP-изоферментов и риска лекарственных взаимодействий.
В РФ показание «биполярное расстройство» в инструкции зарегистрировано только для отдельных торговых наименований (например, Зептол); применение off-label по клиническим рекомендациям.
Вторая линия
Карбамазепин рассматривают как альтернативу бензодиазепинам при купировании легкой и умеренной алкогольной абстиненции у амбулаторных пациентов без риска судорог. Метаанализы показывают сопоставимую эффективность с бензодиазепинами в этой подгруппе. При тяжелой абстиненции и риске делирия бензодиазепины остаются препаратами первой линии.
Карбамазепин снижает уровень фолата в эритроцитах при длительной терапии. У женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, рекомендуют фолиевую кислоту 4-5 мг в сутки за 1-3 месяца до зачатия и в I триместре для снижения риска дефектов нервной трубки.
Источник: FDA: Tegretol (carbamazepine) prescribing information (2018)
Карбамазепин индуцирует CYP24A1 и ускоряет катаболизм 25(OH)-витамина D. Длительная терапия (более 2 лет) сопровождается снижением уровня 25(OH)-витамина D и остеопенией. Контролируют уровень ежегодно и назначают холекальциферол 800-2000 МЕ в сутки при снижении до 30 нг/мл и ниже.
Источник: FDA: Tegretol (carbamazepine) prescribing information (2018)
Длительный прием карбамазепина связан со снижением уровня биотина в сыворотке у некоторых пациентов. Клинические проявления дефицита (себорейный дерматит, выпадение волос) редки и обычно требуют коррекции питания, а не рутинной добавки.
Источник: FDA: Tegretol (carbamazepine) prescribing information (2018)
Найдено 2 пары. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Карбамазепин – сильный индуктор CYP2C9 и CYP3A4, снижает концентрацию варфарина на 50–70% через 2–4 недели.
Тактика
При старте карбамазепина – еженедельный контроль МНО, постепенное повышение дозы варфарина. При отмене – обратное снижение.
Механизм
Индукция CYP3A4 ускоряет метаболизм этинилэстрадиола, эффективность КОК снижается. Описаны случаи беременности на КОК + карбамазепин.
Тактика
Использовать барьерные методы дополнительно или ВМС/инъекционные прогестагены. КОК как монометод не рекомендованы.
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: риск апластической анемии и агранулоцитоза (примерно в 5-8 раз выше, чем в общей популяции). Дополнительное предупреждение: серьезные дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, особенно у носителей аллеля HLA-B*15:02. Рекомендуют генетическое тестирование пациентам азиатского происхождения до начала терапии.
Категория D по FDA. Повышает риск дефектов нервной трубки (Spina bifida, 1 %), расщелины неба, врожденных пороков сердца, гипоспадии. Женщинам репродуктивного возраста назначают одновременно с фолиевой кислотой 4-5 мг в сутки. По возможности применяют альтернативные противоэпилептические препараты (леветирацетам, ламотриджин). Решение принимают совместно с неврологом и акушером-гинекологом.
Проникает в грудное молоко в концентрации 25-60 % от уровня в плазме матери. LactMed относит к препаратам, в основном совместимым с грудным вскармливанием при наблюдении за ребенком (седация, рвота, желтуха).
карбамазепин рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Фокальная эпилепсия (уровень доказательности A), Невралгия тройничного нерва (уровень доказательности A), Биполярное аффективное расстройство (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты карбамазепин (≥ 1 из 100): Головокружение, атаксия, сонливость, Тошнота, рвота, Гипонатриемия (синдром неадекватной секреции АДГ), Лейкопения легкой степени, Сыпь, Двоение в глазах при пиковых концентрациях. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория D. Категория D по FDA. Повышает риск дефектов нервной трубки (Spina bifida, 1 %), расщелины неба, врожденных пороков сердца, гипоспадии. Женщинам репродуктивного возраста назначают одновременно с фолиевой кислотой 4-5 мг в сутки. По возможности применяют альтернативные противоэпилептические препараты (леветирацетам, ламотриджин). Решение принимают совместно с неврологом и акушером-гинекологом.
Проникает в грудное молоко в концентрации 25-60 % от уровня в плазме матери. LactMed относит к препаратам, в основном совместимым с грудным вскармливанием при наблюдении за ребенком (седация, рвота, желтуха).
карбамазепин противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к карбамазепину, окскарбазепину, трициклическим антидепрессантам; Атриовентрикулярная блокада; Депрессия костного мозга в анамнезе; Перемежающаяся порфирия; Сочетание с ингибиторами МАО (за 14 дней до и после терапии). Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning: риск апластической анемии и агранулоцитоза (примерно в 5-8 раз выше, чем в общей популяции). Дополнительное предупреждение: серьезные дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, особенно у носителей аллеля HLA-B*15:02. Рекомендуют генетическое тестирование пациентам азиатского происхождения до начала терапии.
эффективен, но требует регулярного мониторинга крови, печени и плазменной концентрации. Риск тяжелых кожных реакций у носителей HLA-B*15:02 и риск тератогенности при беременности.
при тревоге и невротических расстройствах препарат не применяют. Зарегистрированные показания – эпилепсия, невралгия тройничного нерва, биполярное расстройство.
один из самых сильных индукторов CYP3A4. Снижает эффективность оральных контрацептивов, варфарина, многих антибиотиков и иммунодепрессантов.