Блокирует фермент 14-альфа-деметилазу системы цитохрома P450 в клетках грибов. Это нарушает синтез эргостерола – основного компонента мембран грибковых клеток – и ведет к повышенной проницаемости и гибели гриба. Также подавляет цитохром P450 человека, особенно CYP3A4, что объясняет лекарственные взаимодействия и системные побочные эффекты. На синтез стероидных гормонов влияет через подавление 11-бета-гидроксилазы и 17-альфа-гидроксилазы, отсюда применение при синдроме Кушинга off-label.
Показания
A
Себорейный дерматит
Первая линия
Топический кетоконазол в форме шампуня 2 % или крема 2 % – препарат первой линии при себорейном дерматите и связанной с ним перхоти. Кокрейн-обзор 2015 года подтвердил эффективность шампуня по сравнению с плацебо при ремиссии перхоти и зуда. Шампунь применяют 2 раза в неделю в активную фазу, далее 1 раз в неделю поддерживающе. Системная абсорбция при наружном применении минимальна, гепатотоксических рисков нет.
Подходит беременным и кормящим женщинам в топической форме – системная абсорбция через неповрежденную кожу пренебрежимо мала. При выраженном воспалении кожи лица возможно сочетание с топическими ингибиторами кальциневрина короткими курсами.
В клинических рекомендациях Минздрава РФ по себорейному дерматиту топический кетоконазол включен как препарат первой линии. Уровень убедительности A.
Системный кетоконазол применяют только при тяжелых системных микозах, когда альтернативные азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол) и эхинокандины противопоказаны, недоступны или неэффективны. После пересмотра в 2013 году препарат лишился показаний как препарат первой линии из-за риска фульминантной печеночной недостаточности. в 2013 году рекомендовала отозвать пероральные формы для лечения грибковых инфекций. В международных гайдлайнах рассматривают как резервный вариант после исчерпания других опций.
Не применяют для лечения поверхностных микозов и онихомикоза из-за неприемлемого соотношения польза/риск. Контроль , и ЩФ обязателен перед началом и каждые 2 недели в первые 2 месяца.
В системный кетоконазол сохраняется как зарегистрированный препарат, но клиническое применение в РФ резко сократилось после рекомендаций и 2013 года. В клинических рекомендациях Минздрава по системным микозам кетоконазол не относят к препаратам первой линии.
Кетоконазол применяют off-label при эндогенном синдроме Кушинга для подавления синтеза кортизола, когда хирургическое лечение невозможно или малоэффективно. Эффект развивается за 1–4 недели на дозе 400–1200 мг в сутки. В Европе с 2014 года зарегистрирован препарат Ketoconazole HRA по этому показанию, в США применение off-label. Лечение требует пожизненного контроля , , ЩФ и регулярной оценки уровня кортизола.
Off-label назначение возможно только при участии эндокринолога с опытом ведения синдрома Кушинга. Решение принимают на консилиуме.
Пероральный кетоконазол при поверхностных микозах кожи, ногтей и слизистых не применяют. в 2013 году и в том же году отозвали эти показания из-за риска фульминантной печеночной недостаточности. Соотношение польза/риск при кожных и ногтевых грибковых инфекциях отрицательное – препараты выбора: тербинафин при онихомикозе, итраконазол при распространенных дерматомикозах, флуконазол при кандидозе слизистых. Топическая форма кетоконазола (шампунь, крем) сохраняет свои показания и системных рисков не несет.
Если врач предлагает таблетки кетоконазола от грибка ногтей или молочницы – это противоречит международной практике и российской регуляторной позиции. Пациенту резонно обсудить альтернативы или второе мнение.
В клинических рекомендациях Минздрава РФ по микозам кожи и ногтей системный кетоконазол не выделяют как препарат выбора. Применение при поверхностных формах относится к не рекомендуемому.
Принимают во время еды для лучшего всасывания – препарат требует кислой среды желудка. Одновременный прием антацидов, ингибиторов протонной помпы и H2-блокаторов уменьшает абсорбцию и снижает эффективность.
Мониторинг
Контроль , , ЩФ, билирубина обязателен перед началом терапии, через 2 недели, далее каждые 2 недели в первые 2 месяца, затем ежемесячно. При повышении трансаминаз выше 3 норм препарат отменяют. ЭКГ перед стартом и при появлении симптомов аритмии – удлинение QT остается основной проблемой безопасности.
Особые ситуации
Кетоконазол – мощный ингибитор CYP3A4. Противопоказан с препаратами, удлиняющими QT: цизаприд, пимозид, хинидин, дофетилид. Не сочетают со статинами (симвастатин, ловастатин), некоторыми бензодиазепинами (триазолам, мидазолам перорально), эрготаминами. Совместный прием с ингибиторами и индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин) непредсказуемо меняет концентрацию.
Alcohol
Алкоголь во время приема кетоконазола недопустим: повышает риск гепатотоксичности и иногда вызывает дисульфирамоподобную реакцию (тошнота, тахикардия, гиперемия).
Частые мифы
Взаимодействия с другими препаратами
Найдено 2 пары. Сортировка от критических к минимальным.
FDA boxed warning: системный кетоконазол вызывает тяжелое поражение печени, в том числе фульминантную печеночную недостаточность с летальным исходом и потребностью в трансплантации. Препарат не применяют для лечения поверхностных грибковых инфекций. Также boxed warning по поводу клинически значимых лекарственных взаимодействий и удлинения интервала QT.
Противопоказания
Острое или хроническое заболевание печени
Повышение АЛТ или АСТ выше 2 норм перед стартом терапии
Удлинение интервала QT, желудочковые аритмии в анамнезе
Совместный прием с препаратами, удлиняющими QT: цизаприд, пимозид, хинидин, дофетилид
Совместный прием с симвастатином, ловастатином, триазоламом, мидазоламом перорально, эрготаминами
Беременность, период грудного вскармливания
Возраст до 3 лет
Гиперчувствительность к производным имидазола
Серьезные побочные эффекты
Фульминантная печеночная недостаточность с летальным исходом
Удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа torsades de pointes
Острая надпочечниковая недостаточность при подавлении синтеза кортизола
Тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)
Частые побочные эффекты
Частые вопросы
От чего назначают Кетоконазол?
Кетоконазол рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Себорейный дерматит (уровень доказательности A), Рефрактерные системные микозы (уровень доказательности B), Синдром Кушинга (уровень доказательности B). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Какие побочные эффекты у Кетоконазол?
Частые побочные эффекты Кетоконазол (≥ 1 из 100): Тошнота, рвота, абдоминальный дискомфорт, Сыпь, зуд, Головная боль, головокружение, Повышение АЛТ и АСТ в пределах 2 норм. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
Можно ли Кетоконазол при беременности?
FDA-категория C. Категория C по FDA. В исследованиях на животных – эмбриотоксичность и тератогенность при системном введении высоких доз. У человека достаточных данных нет. При беременности системные формы не применяют; при необходимости лечения системного микоза применяют альтернативные азолы или эхинокандины. Топические формы (шампунь) – допустимы.
Можно ли Кетоконазол при грудном вскармливании?
Системные формы при кормлении грудью не применяют – кетоконазол проникает в грудное молоко. Топическое нанесение шампуня и крема на участки кожи, не контактирующие с ребенком, безопасно.
Кому Кетоконазол противопоказан?
Кетоконазол противопоказан при следующих состояниях: Острое или хроническое заболевание печени; Повышение АЛТ или АСТ выше 2 норм перед стартом терапии; Удлинение интервала QT, желудочковые аритмии в анамнезе; Совместный прием с препаратами, удлиняющими QT: цизаприд, пимозид, хинидин, дофетилид; Совместный прием с симвастатином, ловастатином, триазоламом, мидазоламом перорально, эрготаминами. Полный список в разделе «Безопасность».
Миф: «кетоконазол в таблетках безопасен для лечения молочницы или грибка ногтей». Факт: в 2013 году ограничил эти показания, для онихомикоза применяют тербинафин и итраконазол.
Миф: «топический шампунь Низорал имеет те же риски, что и таблетки». Факт: системная абсорбция шампуня минимальна, гепатотоксических рисков нет. Топические и системные формы – разные категории безопасности.
Миф: «гепатотоксичность кетоконазола редкая». Факт: фульминантная печеночная недостаточность регистрируется примерно у 1 из 15 000 пациентов, что и стало основанием для ограничений и .
Кетоконазол – сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp. Концентрация ривароксабана возрастает в 2.6 раза, риск кровотечений критический.
Тактика
Сочетание противопоказано. Выбрать альтернативный антимикотик (флуконазол с осторожностью, тербинафин для онихомикоза).
Гинекомастия у мужчин (подавление синтеза андрогенов)
Снижение либидо
Олигоспермия при длительном приеме
Алопеция
БеременностьFDA C
Категория C по FDA. В исследованиях на животных – эмбриотоксичность и тератогенность при системном введении высоких доз. У человека достаточных данных нет. При беременности системные формы не применяют; при необходимости лечения системного микоза применяют альтернативные азолы или эхинокандины. Топические формы (шампунь) – допустимы.
Кормление грудью
Системные формы при кормлении грудью не применяют – кетоконазол проникает в грудное молоко. Топическое нанесение шампуня и крема на участки кожи, не контактирующие с ребенком, безопасно.
Есть ли у Кетоконазол предупреждение FDA?
FDA boxed warning: системный кетоконазол вызывает тяжелое поражение печени, в том числе фульминантную печеночную недостаточность с летальным исходом и потребностью в трансплантации. Препарат не применяют для лечения поверхностных грибковых инфекций. Также boxed warning по поводу клинически значимых лекарственных взаимодействий и удлинения интервала QT.
кетоконазол в таблетках безопасен для лечения молочницы или грибка ногтей
FDA в 2013 году ограничил эти показания, для онихомикоза применяют тербинафин и итраконазол.
топический шампунь Низорал имеет те же риски, что и таблетки
системная абсорбция шампуня минимальна, гепатотоксических рисков нет. Топические и системные формы – разные категории безопасности.
гепатотоксичность кетоконазола редкая
фульминантная печеночная недостаточность регистрируется примерно у 1 из 15 000 пациентов, что и стало основанием для ограничений FDA и EMA.