Прямые пероральные антикоагулянты (ингибиторы фактора Ха)
АТХ-код: B01AF02 (Апиксабан)
Торговые названия
Эликвис
Селективный обратимый прямой ингибитор активированного фактора свертывания Ха – блокирует переход протромбина в тромбин. Не требует рутинного лабораторного мониторинга. Метаболизируется CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина – мощные ингибиторы и индукторы CYP3A4/P-gp клинически значимы. Выводится 27 % через почки, 73 % через кишечник; коррекция дозы – у пациентов с ниже 30 мл/мин и/или массой тела ниже 60 кг и возрастом старше 80 лет.
Первая линия
Первая линия лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у амбулаторных пациентов без противопоказаний по CHEST 2021 и 2019. Стартовая доза 10 мг 2 раза в сутки 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки до 6 месяцев. При длительной вторичной профилактике после 6 месяцев допустима доза 2,5 мг 2 раза в сутки. ПОАК не применяют при антифосфолипидном синдроме высокого риска (тройная позитивность) – здесь по-прежнему стандарт.
Первая линия
Препарат первой линии для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий по 2024 и / 2023. ПОАК предпочтительнее варфарина у большинства пациентов. Исследование ARISTOTLE (более 18 000 пациентов) показало снижение комбинированной точки «инсульт или системная эмболия» на 21 % и большого кровотечения на 31 % по сравнению с варфарином, а также снижение общей смертности на 11 %. Стандартная доза 5 мг 2 раза в сутки. Доза 2,5 мг 2 раза в сутки – у пациентов с двумя из трех критериев: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг, креатинин сыворотки ≥ 133 мкмоль/л.
Стандартная доза 5 мг 2 раза в сутки. Снижают до 2,5 мг 2 раза при наличии двух из трех критериев: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг, креатинин сыворотки ≥ 133 мкмоль/л. При < 15 мл/мин/1,73 м² клинических данных мало.
Минздрав РФ включил апиксабан в клинические рекомендации «Фибрилляция и трепетание предсердий» (ID 382, 2020) как один из предпочтительных ПОАК для профилактики инсульта.
Не рекомендуют
Прямые пероральные антикоагулянты пациентам с механическими протезами клапанов сердца не рекомендуют. Исследование RE-ALIGN с дабигатраном остановили досрочно из-за повышения частоты тромбозов клапана и кровотечений по сравнению с варфарином. Для апиксабана подобных не проводили, врачи экстраполируют класс-эффект. В этой группе антикоагулянт первой линии – варфарин с целевым МНО 2,5–3,5 в зависимости от позиции и поколения клапана.
Не рекомендуют
После пандемии COVID-19 часть пациентов принимает апиксабан, ривароксабан и другие ПОАК при первых симптомах – «для разжижения крови и профилактики тромбоза». Международные руководства такую практику не поддерживают. ОРВИ проходит самостоятельно, клинически значимого роста риска тромбоэмболии у амбулаторных пациентов нет, а риск большого кровотечения на апиксабане остается прежним. , , ASH, ISTH антикоагулянты при амбулаторной ОРВИ не упоминают. Доказанная тактика – покой, гидратация, симптоматические препараты; при подтвержденном гриппе или COVID-19 у пациентов высокого риска – противовирусные (осельтамивир, нирматрелвир/ритонавир).
Не рекомендуют
При амбулаторном легком и среднетяжелом COVID-19 апиксабан для профилактики тромбоза не назначают. Именно апиксабан проверили в ACTIV-4B (Connors et al., JAMA 2021): у 657 симптомных амбулаторных пациентов сравнили аспирин 81 мг, профилактическую дозу апиксабана 2,5 мг 2 раза в сутки, лечебную дозу 5 мг 2 раза в сутки и плацебо. Исследование остановили досрочно по бесполезности при крайне низкой частоте событий: госпитализаций, тромбозов и смертности антикоагулянты не снизили, а на лечебной дозе апиксабана частота кровотечений выросла на 6,9 % по сравнению с плацебо. Обновленные рекомендации ASH 2024 (Blood Advances) условно высказались против рутинной постгоспитальной антикоагулопрофилактики при COVID-19; Therapeutics Living Guideline и NG191 рутинное назначение ПОАК амбулаторным пациентам не поддерживают. У госпитализированных нетяжелых пациентов работает низкомолекулярный гепарин под наблюдением, не пероральные ПОАК. Самостоятельный прием «эликвиса при ковиде на всякий случай» доказательной базы не имеет.
Найдено 5 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Сильная ингибиция CYP3A4 и P-gp удваивает экспозицию апиксабана, риск кровотечений.
Тактика
Противопоказано в полной дозе. Если без кетоконазола нельзя – доза апиксабана 2.5 мг 2 р/сут.
Механизм
Амиодарон ингибирует CYP3A4 и P-гликопротеин – экспозиция апиксабана увеличивается ориентировочно на 40–50 %. Риск кровотечений возрастает, особенно у пожилых с массой тела ниже 60 кг и ниже 50 мл/мин.
Тактика
Снижение дозы апиксабана формально не требуется, но рекомендуется – при наличии любого из факторов (возраст ≥ 80, масса ≤ 60 кг, креатинин ≥ 133 мкмоль/л) использовать 2,5 мг 2 раза в сутки. Усилить контроль за признаками кровотечения, проверить гемоглобин и креатинин через 2–4 недели после старта.
Источники
Механизм
Аддитивное антитромботическое действие: апиксабан + АСК повышают риск больших кровотечений примерно в 1,5–2 раза. У большинства пациентов с ФП АСК на фоне DOAC не оправдан.
Тактика
Если у пациента ФП и стабильная ИБС/перенесенный ОКС > 12 мес – отменить АСК, оставить только апиксабан. Сохранять АСК (75–81 мг) только при недавнем ОКС/стентировании в рамках двойной/тройной терапии, ограниченной по времени.
Источники
Механизм
Аддитивный антитромботический эффект на двух уровнях: апиксабан блокирует фактор Ха, клопидогрел – агрегацию тромбоцитов. Риск больших кровотечений (преимущественно ) возрастает в 1,5–2 раза.
Тактика
Двойная антитромботическая (DOAC + клопидогрел) при ФП + недавнее стентирование – на 6–12 месяцев по схеме AUGUSTUS/ENTRUST-AF PCI, далее переход на монотерапию апиксабаном. Добавить (пантопразол).
Источники
Механизм
снижают содержание серотонина в тромбоцитах и нарушают первичный гемостаз. В сочетании с апиксабаном риск больших -кровотечений возрастает примерно в 1,5 раза.
Тактика
Если депрессия требует терапии – назначить , добавив (пантопразол) при наличии факторов риска -кровотечения. Альтернатива – миртазапин, агомелатин (минимальная серотонинергия).
Источники
Boxed warning – внимание
FDA boxed warning: преждевременная отмена апиксабана повышает риск тромботических событий, в том числе инсульта при фибрилляции предсердий. При перерыве в терапии должен быть план перехода на другой антикоагулянт.
Категории FDA отменены в 2015 году в рамках PLLR (исторически – категория B). Данные о применении при беременности ограничены. Препарат проникает через плаценту. У беременных с показаниями к антикоагуляции стандарт – низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин), не ПОАК.
Данные ограничены. Производитель и большинство международных источников рекомендуют избегать. При необходимости антикоагуляции у кормящих переходят на низкомолекулярный гепарин или варфарин.
апиксабан рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Венозная тромбоэмболия (уровень доказательности A), Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий (уровень доказательности A), Механический клапан сердца (уровень доказательности F). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты апиксабан (≥ 1 из 100): Носовые кровотечения, кровоточивость десен, Гематурия, скрытая кровь в кале, Подкожные кровоизлияния, петехии, Анемия (хронические потери), Тошнота. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
Категории FDA отменены в 2015 году в рамках PLLR (исторически – категория B). Данные о применении при беременности ограничены. Препарат проникает через плаценту. У беременных с показаниями к антикоагуляции стандарт – низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин), не ПОАК.
Данные ограничены. Производитель и большинство международных источников рекомендуют избегать. При необходимости антикоагуляции у кормящих переходят на низкомолекулярный гепарин или варфарин.
апиксабан противопоказан при следующих состояниях: Активное клинически значимое кровотечение; Поражение или состояние с высоким риском большого кровотечения; Сопутствующая терапия другими антикоагулянтами (за исключением переходных схем); Заболевания печени с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения; Механические клапаны сердца. Полный список в разделе «Безопасность».
FDA boxed warning: преждевременная отмена апиксабана повышает риск тромботических событий, в том числе инсульта при фибрилляции предсердий. При перерыве в терапии должен быть план перехода на другой антикоагулянт.
гепатотоксичность при апиксабане редкая, рутинного контроля АЛТ/АСТ не нужно. Длительность терапии определяет основное показание (пожизненно при ФП высокого риска).
«контролируемость» – не преимущество. ПОАК показали меньше геморрагических инсультов и смертности по сравнению с варфарином. Варфарин остается выбором при механическом клапане, ревматической ФП и антифосфолипидном синдроме высокого риска.
специфический антидот (андексанет альфа) и 4F-PCC доступны и работают, при жизнеугрожающих ситуациях ими пользуются.