Антикоагулянты непрямого действия (антагонисты витамина К)
АТХ-код: B01AA03 (Варфарин)
Торговые названия
Варфарин Никомед, Варфарекс, Мареван
Ингибирует витамин K-эпоксид-редуктазу (VKORC1) в гепатоцитах, нарушая γ-карбоксилирование факторов свертывания II, VII, IX, X и протеинов C/S. Антикоагулянтный эффект развивается за 36–72 часа. Узкое терапевтическое окно (МНО 2,0–3,0 при большинстве показаний) требует регулярного лабораторного контроля. Метаболизируется CYP2C9; полиморфизмы CYP2C9 и VKORC1 объясняют значительную межиндивидуальную вариабельность дозы.
Первая линия
Варфарин – проверенный антикоагулянт для лечения и вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА. Целевое МНО 2,0–3,0. Длительность терапии зависит от обстоятельств: 3 месяца при спровоцированной ВТЭ, длительно – при неспровоцированной или рецидивирующей. ПОАК – предпочтительная альтернатива, но варфарин остается опцией при антифосфолипидном синдроме и когда ПОАК недоступны.
Первая линия
Варфарин – единственный разрешенный антикоагулянт при механических протезах клапанов сердца. ПОАК противопоказаны – исследование RE-ALIGN (дабигатран) было прекращено досрочно из-за роста тромбоэмболий и кровотечений. Целевое МНО зависит от типа протеза и позиции: 2,5–3,5 для митральных и старых аортальных протезов, 2,0–3,0 для современных двустворчатых аортальных.
Первая линия
Варфарин снижает риск инсульта при фибрилляции предсердий на 64 % по сравнению с плацебо. Целевое МНО 2,0–3,0. В последние годы прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) вытеснили варфарин как препарат выбора при неклапанной ФП. Варфарин остается первой линией при клапанной ФП, особенно при митральном стенозе и механических протезах.
Эффект на МНО непредсказуем: острая алкогольная интоксикация повышает МНО, хроническое злоупотребление через индукцию CYP – снижает. Запои – высокий риск кровотечений. Стабильное умеренное потребление допустимо при информировании пациента.
Источник: FDA: Coumadin (warfarin) prescribing information (2021)
Витамин K – антагонист варфарина: восстанавливает синтез витамин-K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Резкое увеличение поступления витамина K с пищей (зеленые листовые овощи) снижает МНО. Поддерживать стабильное потребление, без резких колебаний.
Источник: AHA/ACC: 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease (2020)
Найдено 18 пар. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Аддитивный антитромботический эффект и подавление агрегации тромбоцитов. Резко повышен риск кровотечений, включая желудочно-кишечные и внутричерепные.
Тактика
Комбинация допустима только по жизненным показаниям (например, после стентирования). Контроль МНО и признаков кровотечения. По возможности заменить на монотерапию.
Источники
Механизм
Амиодарон ингибирует CYP2C9 и CYP3A4, замедляя метаболизм S-варфарина. МНО растет через 1–3 недели после начала, эффект сохраняется недели после отмены амиодарона.
Категория X по FDA. Варфарин проникает через плаценту и вызывает варфариновую эмбриопатию: гипоплазия носа, точечная хондродисплазия, поражение ЦНС. Особенно опасен в 6–12 неделе. При необходимости антикоагуляции во время беременности переходят на низкомолекулярные гепарины.
Варфарин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. По данным AAP, грудное вскармливание допустимо на фоне приема варфарина. Ребенку рекомендован контроль МНО в первые недели.
варфарин рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Венозная тромбоэмболия (уровень доказательности A), Механический клапан сердца (уровень доказательности A), Фибрилляция предсердий (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты варфарин (≥ 1 из 100): Кровоточивость (носовые, десневые кровотечения, экхимозы, гематурия), Повышенная чувствительность дозы к диете и лекарственным взаимодействиям. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория X. Категория X по FDA. Варфарин проникает через плаценту и вызывает варфариновую эмбриопатию: гипоплазия носа, точечная хондродисплазия, поражение ЦНС. Особенно опасен в 6–12 неделе. При необходимости антикоагуляции во время беременности переходят на низкомолекулярные гепарины.
Варфарин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. По данным AAP, грудное вскармливание допустимо на фоне приема варфарина. Ребенку рекомендован контроль МНО в первые недели.
варфарин противопоказан при следующих состояниях: Активное кровотечение; Беременность (тератогенен – категория X); Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; Недавняя операция на ЦНС или глазах; Невозможность регулярного контроля МНО. Полный список в разделе «Безопасность».
Тактика
Уменьшить дозу варфарина на 30–50% при старте амиодарона. МНО контроль еженедельно первые 6 недель, далее по схеме.
Механизм
Антибиотики широкого спектра уничтожают кишечную флору, синтезирующую витамин К2 – снижается доступность витамина К для гепатического γ-карбоксилирования. МНО растет через 3–7 дней от старта антибиотика. Эффект особенно выражен у пациентов на низковитамин-K-диете.
Тактика
Контроль МНО на 3-й и 7-й день курса антибиотика, повторно через 7–10 дней после его завершения. При курсе ≥ 7 дней – заранее снизить дозу варфарина на 10–20 % с последующей титрацией по МНО.
Источники
Механизм
Аторвастатин слабо ингибирует CYP3A4 и CYP2C9. Клинически значимое повышение МНО документировано в небольшой доле случаев, особенно при дозах 40–80 мг. Возможна и обратная ситуация – дозозависимое снижение МНО.
Тактика
Контроль МНО через 1–2 недели после старта аторвастатина и после каждого изменения дозы. Дополнительная коррекция варфарина обычно не требуется, но возможна.
Источники
Механизм
Аддитивный антитромботический эффект на двух уровнях: варфарин ингибирует факторы свертывания, АСК блокирует агрегацию тромбоцитов и одновременно повреждает слизистую желудка (антипростагландиновый эффект). Риск больших -кровотечений и геморрагического инсульта возрастает в 2–3 раза.
Тактика
Рутинно избегать сочетания. Комбинация оправдана только при четких показаниях: механический протез клапана + недавний ОКС, недавнее стентирование на фоне фибрилляции предсердий. В этих случаях – АСК 75–81 мг/сут, (пантопразол, не омепразол!), целевой МНО на нижней границе диапазона.
Источники
Механизм
вытесняют варфарин из связи с альбумином и подавляют агрегацию тромбоцитов. Аддитивный риск кровотечения, особенно .
Тактика
Избегать. При необходимости анальгезии – парацетамол до 2 г/сут. Если без нельзя – минимальная доза, , контроль признаков кровотечения.
Источники
Механизм
Карбамазепин – сильный индуктор CYP2C9 и CYP3A4, снижает концентрацию варфарина на 50–70% через 2–4 недели.
Тактика
При старте карбамазепина – еженедельный контроль МНО, постепенное повышение дозы варфарина. При отмене – обратное снижение.
Механизм
Аддитивный антитромботический эффект: варфарин на каскаде свертывания + клопидогрел на P2Y12-рецепторе тромбоцита. Риск больших кровотечений возрастает в 2,5–3 раза.
Тактика
Тройная терапия (варфарин + АСК + клопидогрел) после стентирования у пациента с ФП ограничивается по времени до 1 месяца, потом переход на двойную (варфарин + клопидогрел или АСК) до 6–12 месяцев. После года – только варфарин. Альтернатива – схема WOEST/PIONEER на DOAC (апиксабан) + клопидогрел.
Источники
Механизм
Аддитивный антитромботический эффект через разные механизмы (антиагрегация + антикоагуляция). Высокий риск кровотечений.
Тактика
Только по строгим показаниям (стент + фибрилляция предсердий) и на минимальный срок. Контроль МНО и признаков кровотечения.
Механизм
Тиреоидные гормоны ускоряют катаболизм витамин K-зависимых факторов свертывания. При стартe или повышении дозы левотироксина у эутиреоидизирующегося пациента эффективность варфарина растет – МНО повышается, требуется снижение дозы варфарина. И наоборот – при гипотиреозе или снижении дозы тироксина МНО падает.
Тактика
Контроль МНО через 1, 2, 4 недели после старта или коррекции дозы левотироксина. Снижение дозы варфарина на 10–25 % обычно необходимо при возвращении пациента в эутиреоз.
Источники
Механизм
Метронидазол – мощный ингибитор CYP2C9, основного фермента метаболизма S-варфарина. МНО может удвоиться за 5–7 дней.
Тактика
Снизить дозу варфарина на 25–35% при старте курса метронидазола. МНО на 4-й и 7-й день.
Механизм
Метронидазол стереоспецифически ингибирует CYP2C9 – фермент метаболизма S-варфарина (более активного энантиомера). Концентрация варфарина растет, МНО повышается значительно (часто на 2–4 единицы) уже на 3–5-й день курса. Описаны случаи МНО выше 10 и больших кровотечений (Stockley's Drug Interactions; Drug Interaction Database).
Тактика
Заранее снизить дозу варфарина на 25–35 % перед стартом метронидазола. Контроль МНО на 3-й и 7-й день курса и через 7–10 дней после завершения. У высокого риска кровотечения (возраст ≥ 75, HASBLED ≥ 3, недавнее кровотечение) – по возможности выбрать альтернативный антибиотик или переключить на DOAC заранее.
Источники
Механизм
Парацетамол в дозах выше 2 г/сут длительностью более 7 дней повышает МНО на 1–3 единицы. Механизм точно не известен – вероятно, метаболит NAPQI ингибирует витамин K-зависимое γ-карбоксилирование. Разовый прием 0,5–1 г – клинически незначим. Эпизодический прием до 2 г/сут менее 7 дней – безопасен.
Тактика
У пациентов на варфарине парацетамол остается анальгетиком выбора (предпочтительнее ). При курсе более 7 дней или дозе выше 2 г/сут – контроль МНО через 7 дней. После завершения курса – повторный контроль через 7–10 дней.
Источники
Механизм
Индукция CYP2C9 рифампицином снижает концентрацию варфарина на 50–70% через 2–3 недели.
Тактика
Контроль МНО еженедельно после старта рифампицина с постепенным повышением дозы варфарина.
Механизм
Двойной механизм: 1) сертралин ингибирует обратный захват серотонина в тромбоцитах – тромбоциты беднее серотонином, агрегация снижается; 2) умеренная ингибиция CYP2C9 повышает концентрацию варфарина, МНО растет. Риск -кровотечений возрастает примерно в 2 раза.
Тактика
При старте сертралина у пациента на варфарине – контроль МНО через 1, 2, 4 недели. Назначить (пантопразол) при наличии факторов риска -кровотечения. Альтернатива – миртазапин (меньше серотонинергии) или агомелатин.
Источники
Механизм
Симвастатин ингибирует CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9, что повышает концентрацию варфарина. Среднее повышение МНО – на 0,5–1,5 единицы, у части пациентов – значительно больше.
Тактика
Контроль МНО через 1–2 недели после старта симвастатина и после изменения дозы. У пациентов на варфарине предпочтительны статины с минимальным взаимодействием – правастатин, розувастатин.
Источники
Механизм
Флуконазол ингибирует CYP2C9 – основной фермент метаболизма варфарина. МНО может удвоиться за 3–7 дней.
Тактика
Снизить дозу варфарина на 25–50% или временно отменить. Контроль МНО через 3 и 7 дней.
Механизм
Ципрофлоксацин ингибирует CYP1A2 и CYP3A4, повышая концентрацию варфарина. МНО растет через 2–5 дней после начала курса.
Тактика
Контроль МНО на 3-й и 7-й день курса. При планируемом курсе >5 дней рассмотреть снижение дозы варфарина на 25%.
Источники